什么是后生元？

2021年，國際益生菌和益生元科學協會(ISAPP)將后生元制劑定義為“對宿主健康有益的無生命的微生物和/或其成分的制劑”。這種后生元的定義要求滅活微生物的全部或部分存在，包括或不含代謝最終產物。ISAPP鼓勵在任何監管類別、伴侶或生產動物以及植物或人類健康的體部位使用后生元制劑。

關于這些對宿主健康有益的無生命的微生物和/或其成分的制劑，科學界還提出了一些其他相關術語，如非活性益生菌（non-viable probiotics）、熱滅活益生菌（heat-inactivated probiotics）等等。隨著人們對益生菌研究的越來越深入，我們發現在已發表的文獻中可以看到（圖1），越來越多地傾向于使用術語后生元（Postbiotics）。

圖1 在已發表的文獻中越來越多地使用術語后生元（Postbiotics）

后生元的優勢

安全性高

后生元制劑與與益生菌相比具有更好的安全性，因為它們所包含的微生物已經失去了復制的能力，因此不能導致益生菌使用的相關風險，如菌血癥或真菌血癥。益生菌活菌的安全性問題已經引起人們的關注，研究報道，活菌的基因突變、非正常部位轉移以及耐藥性基因的產生都可能增加菌體致病的風險，特別是針對免疫力低下或免疫缺陷的病人，服用益生菌活菌制劑極易出現病理反應。

穩定性高

拿使用最為廣泛的乳酸菌為例，乳酸菌活菌對保存和運輸條件以及保質期有嚴格的要求，目前市場上大部分活菌益生菌均需在低溫（4℃）下運輸和保存，保質期也僅為幾天至十幾天。另一方面其進入消化道內，很容易受到胃酸、膽汁及消化酶等的影響，不能到達腸道發揮作用。相比較而言，滅活乳酸菌不受環境溫度影響，具有耐高溫的特性，能順利進入宿主腸道并黏附于腸道上皮，競爭排斥致病微生物，從而保護腸道。

便捷性

在使用過程中，后生元制劑對菌的數量沒有限制。而活菌制劑通常須達到一定數量的活菌數才可發揮療效。有研究指出使用益生菌活菌時，要獲得預期的結果，食品中活菌最低添加數量在10⁶ CFU/g或最低平均日攝入量為10⁸ CFU/g，以補償活菌在通過胃腸道過程中的消耗，能夠提供足夠活細胞定植于宿主腸道。然而若過量添加又可能引起一些不良反應，因此益生菌活菌制劑使用量較難控制。

協同作用

活菌制劑不能和抗生素聯用，抗生素在殺死致病菌的同時也會殺滅益生菌活菌，導致宿主正常菌群失調，引發一系列不良反應。后生元制劑可與抗生素、丁酸鹽及其他活菌制劑等合用，不會出現敏感反應。

后生元的作用機理研究

（1） 調節常駐微生物群

根據體內研究，后生元制劑中存在的分子，如乳酸和細菌素，可以具有直接的抗菌活性，也可以間接調節微生物群，例如通過攜帶乳酸，乳酸可被微生物群的某些成員消耗，從而產生短鏈脂肪酸和丁酸，它們具有有益的功能。如果后生元中提供粘附素（如菌毛和凝集素），便會通過與常駐微生物競爭粘附位點從而調節腸道常駐微生物群。

（2） 增強上皮屏障功能；

研究發現，增強上皮屏障功能的活性可由后生元中的某些分泌蛋白介導，如分泌蛋白Msp1/p75和Msp1/p40等。此外，雙歧桿菌物種的衍生物胞外多糖可以通過尚未定義的信號機制減少炎癥，促進屏障功能。越來越多的證據表明，如果在后生元制劑中存在足夠的水平的短鏈脂肪酸，有可能改變上皮屏障功能并防止脂多糖-誘導的破壞。例如，醋酸(0.5mM)、丙酸(0.01mM)和丁酸(0.01mM)，無論是單獨或聯合使用，都被證明可以增加體外Caco-2腸上皮細胞的經上皮阻力，并刺激緊密連接的形成。在另一項研究中，在Caco-2細胞系中，丁酸通過組蛋白乙?；せ钪鹾厦竵砀淖兙o密連接的通透性。

（3） 調節局部和全身免疫反應；

免疫調節活性通常由各種微生物相關分子模式與特定免疫受體的相互作用來發揮作用，例如 Toll  樣受體  (TLR)、核苷酸結合寡聚化結構域(NOD)  受體和 C型凝集素，導致各種細胞因子和免疫調節劑的表達。研究表明，后生元中的脂磷壁酸與 TLR2或TLR6相互作用調節免疫活性；肽聚糖或其衍生的胞肽與NOD2相互作用調節免疫活性；此外，據報道，益生菌代謝物如乳酸，可以通過腸道CX3CR1⁺細胞的GPR31-依賴性樹突突起來介導免疫效應。

（4） 調節全身代謝反應；

后生元制劑中滅活微生物的內部和表面的代謝物或酶可以介導調節全身代謝反應。其中一個例子是膽鹽水解酶(BSH)。這種微生物酶負責膽汁酸的解耦，使進一步的微生物生物轉化發生，使整個循環膽汁酸池多樣化。膽汁酸一般可以調節微生物群的群落結構，并與各種宿主受體相互作用，下游影響一系列宿主的代謝過程，包括葡萄糖、脂質、異種生物和能量代謝。另一個例子是琥珀酸，一種碳水化合物發酵的細菌中間體。琥珀酸是一種促進腸道糖異生的底物。其他已知的后生元中的宿主代謝調節劑還包括益生菌衍生的維生素和短鏈脂肪酸。。

（5） 通過神經系統的全身性信號傳導

微生物可以產生各種神經活性化合物，這些化合物可以同時作用于腸道和中樞神經系統，并有可能調節動物和人類的行為和認知功能。這部分后生元成分為一些神經遞質，如血清素、多巴胺、乙酰膽堿和伽氨基丁酸，以及各種可以與大腦中表達的受體結合的化合物（例如吲哚、膽汁酸短鏈脂肪酸等）。其中如果在后生元制劑中有足夠數量的短鏈脂肪酸，可以刺激腸嗜鉻細胞產生血清素，血清素隨后進入血液。

圖2 后生元的假設作用機制

T4加強型產品采用了乳酸菌滅活技術，滅活乳酸菌的益生物質，即前面所講的后生元，主要包括死菌體(脂磷壁酸、肽聚糖)及其代謝產物(胞外多糖、γ-氨基丁酸、乳酸和維生素等)。

滅活乳酸菌具有吸附毒素和黏附頡頏作用

乳酸菌與霉菌毒素的結合機制是細胞壁肽聚糖與毒素之間的非共價鍵，滅活處理破壞了乳酸菌細胞壁的完整性，肽聚糖的交聯被打破，孔徑增加，因此毒素除了與細胞壁結合之外，還可與細胞壁內的原生質膜結合，從而增加乳酸菌噴干粉對毒素的吸附能力。另一方面，乳酸菌噴干粉細胞壁組分肽聚糖的物理結構及鄰位羥基和羧基并非吸附毒素的主要作用因素，而堿性氨基酸、硫醇和酯類化合物在吸附過程中發揮重要作用。

滅活乳酸菌具有調控腸道黏膜屏障功能，增強黏膜免疫

滅活乳酸菌及其代謝產物能直接穿過黏液接觸腸道上皮，刺激免疫細胞的分泌能力。滅活益生菌及其菌體成分的靶標主要是巨噬細胞和B淋巴細胞。滅活乳酸菌能激活巨噬細胞并促進其分泌多種具有殺死腫瘤功能的細胞因子（如 TNF-α、IL-6、IL-10 和 IL-12 等），增強機體非特異性免疫能力。

乳酸菌噴干粉能通過增加炎癥腸道緊密連接蛋白ZO-1 和Claudin1 等的表達量來提高腸道屏障功能的完整性以緩解腸道損傷。

乳酸菌噴干粉中細胞壁成分脂磷壁酸與TLR2 結合后激活下游p38-MAPK 信號通路促進黏液分泌，同時抑制NF-κB及促炎細胞因子IL-6、IL-1β和 TNF-α等的表達以緩解炎癥反應，最終改善腸道健康。

「后生元」自2021年被國際益生菌和益生元科學協會(ISAPP)定義以來，在人與動物的營養健康領域被得到廣泛研究。寶來利來依托專業的科研團隊和全球免疫抗感染微生態創新平臺，以飼料來源、腸道菌群和畜禽健康狀態為基礎對后生元進行綜合評估，理論結合生產，開創營養免疫抗感染新時代。